Ridondanza e ruolo dei numeri di copie proteiche nel meccanismo di polarizzazione cellulare del lievito in erba

Nature Communications volume 14, numero articolo: 6504 (2023) Citare questo articolo

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Come può una funzione cellulare auto-organizzata evolversi, adattarsi alle perturbazioni e acquisire nuove sottofunzioni? Per fare progressi nel rispondere a queste domande fondamentali della biologia cellulare evolutiva, analizziamo, come esempio concreto, il meccanismo della polarità cellulare di Saccharomyces cerevisiae. Questo modulo cellulare mostra un’intrigante resilienza: rimane operativo anche in caso di perturbazioni genetiche e si riprende in modo rapido e riproducibile dalla cancellazione di uno dei suoi componenti chiave. Utilizzando una combinazione di modellizzazione, teoria concettuale ed esperimenti, proponiamo che meccanismi multipli e ridondanti di auto-organizzazione coesistano all'interno della rete proteica alla base della polarizzazione cellulare e siano responsabili della resilienza e dell'adattabilità del modulo. Sulla base della nostra comprensione meccanicistica della creazione della polarità, ipotizziamo che le proteine ​​dell'impalcatura, introducendo nuove connessioni nella rete esistente, possano aumentare la ridondanza dei meccanismi e quindi aumentare l'evolvibilità di altri componenti della rete. Inoltre, il nostro lavoro offre una prospettiva su come un modulo cellulare complesso e ridondante potrebbe essersi evoluto da una forma ancestrale più rudimentale.

I sistemi biologici sono auto-organizzati. La loro funzione emerge dall’interazione collettiva di molti componenti, governata da processi fisici e chimici. Come si evolvono e si adattano tali funzioni collettive (auto-organizzate) a forti perturbazioni come la perdita di componenti essenziali1,2?

Un esempio lampante di tale adattamento è il meccanismo di polarizzazione cellulare Cdc42 di S. cerevisiae (lievito in erba). La polarizzazione cellulare dirige la divisione cellulare del lievito in erba attraverso la formazione di una zona polare con un'elevata concentrazione di Cdc42 sulla membrana (vedere Fig. 1a-c). Dopo l'eliminazione di Bem1, un attore chiave nella rete di interazione Cdc42 (Fig. 1d), le cellule riacquistano la capacità di polarizzare e dividersi per perdita di un altro componente di questa rete. Ciò avviene rapidamente (entro 100 generazioni) e in modo riproducibile3. Il modo in cui funziona questo recupero non è ancora chiaro.

a Partendo da una distribuzione inizialmente omogenea di Cdc42, si forma una zona polare, caratterizzata da un'elevata concentrazione di Cdc42 attivo sulla membrana plasmatica. Esistono due vie di trasporto diretto nelle cellule: b flusso diffusivo citosolico guidato da un gradiente di concentrazione sostenuto da zone di attacco (freccia rossa) e di distacco (freccia blu) spazialmente separate; c Il trasporto delle vescicole (riciclo endocitico) è diretto lungo cavi di actina orientati al polo. Il Cdc42 attivo dirige sia la diffusione citosolica (reclutando effettori a valle che a loro volta reclutano Cdc42) sia il trasporto delle vescicole (reclutando Bni1 che avvia la polimerizzazione dell'actina). d Rete di interazione molecolare attorno alla GTPasi Cdc42, che coinvolge regolatori di attività (GEF, GAP) e la proteina impalcatura Bem1 (alcuni componenti vengono visualizzati più volte per chiarezza visiva, per non implicare un ordine cronologico). Un termine di reclutamento efficace spiega il reclutamento di Cdc42 sulla membrana diretto da Cdc42-GTP facilitato dai partner di interazione di Cdc42, ad esempio Cla413,31,73 e Rsr186 (e). I dettagli del modello e l'implementazione matematica sono descritti nei Metodi e nella Nota integrativa 1. Per semplicità, non teniamo esplicitamente conto dei complessi effettori Cdc42. Un'estensione del modello che tiene conto di tali complessi non ha modificato significativamente i risultati.

La polarizzazione cellulare del lievito in erba è organizzata da una complessa rete di interazione (Fig. 1d) attorno alla proteina di polarità centrale Cdc42. Cdc42 è una GTPasi che alterna uno stato attivo (legato al GTP) e uno inattivo (legato al PIL). Le caratteristiche principali di questi due stati sono che il Cdc42 attivo è fortemente legato alla membrana e recluta molti fattori a valle, mentre il Cdc42-GDP inattivo può staccarsi dalla membrana al citosol dove si diffonde liberamente.